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Causas genéticas

¿Qué es la genética?

Cada uno de nosotros está formado por millones de células eucariotas. Células que se organizan formando tejidos que a su vez forman los órganos.

Estructura del ADN Fuente: https://adnestructurayfunciones.wordpress.com/

En el interior de estas células, rodeado por una membrana protectora, tenemos el núcleo celular. Dentro del núcleo se encuentra el ADN (ácido desoxiribonucleico), que contiene la información para la creación del organismo. Este ADN se puede agrupar en forma de cromatina distendida (sería como una maraña de todo el ADN), que es como se encuentra en las células en reposo. O se puede estructurar en forma de cromosoma, como unos bastones de ADN, que es la forma que adopta cuando una célula va a dividirse.

El ADN está formado por genes. Los genes son las unidades de ADN que llevan la información genética, esta información normalmente codifica por diferentes proteínas que realizarán diversas funciones para el desarrollo y mantenimiento del organismo. Además de almacenar la información, el ADN es el encargado de la herencia, transmitiendo esta información a la descendencia. De este modo, todos los individuos recibimos una copia de nuestros genes de la madre y otra copia del padre, teniendo dos copias de cada gen. Por eso se dice que los humanos tienen un complemento genético (conjunto de genes) diploide, porque tenemos dos de cada.

Imagen de una célula eucariota Fuente: http://es.paperblog.com/

Las células, además del núcleo que contiene la información genética, están formadas por muchos orgánulos, que se dedican a hacer funciones necesarias para la supervivencia de la célula. Uno de estos orgánulos serían las mitocondrias, que son las encargadas de subministrar la mayoría de energía que necesita, realizando lo que se denomina “respiración celular”, a partir del oxígeno. Cuando hay una desregulación en las funciones de las células, especialmente en las mitocondrias, se puede producir estrés oxidativo, que es un desequilibrio debido a un aumento de los radicales libres y/o una disminución de los antioxidantes. Este estrés oxidativo es muy importante, porque si no se soluciona puede dañar los tejidos, además el estrés oxidativo se cree que juega un papel fundamental en el desarrollo de la enfermedad de Párkinson.

Enfermedades genéticas hereditarias

Las enfermedades genéticas se dan cuando hay una alteración en el genoma (conjunto de todos los genes de un individuo). Cuando son hereditarias quiere decir que esta alteración se puede transmitir a los hijos

Existen enfermedades monogenéticas, en las que la alteración de un solo gen es el responsable de la enfermedad. Hay enfermedades multigénicas, dónde hay más de un gen afectado contribuyendo al desarrollo de la enfermedad, y si no están todos afectados no se desarrolla. Y luego tenemos enfermedades en las que las que se combina el efecto de los genes con el ambiente, que serían las enfermedades complejas o multifactoriales.

La herencia de las enfermedades monogenéticas se puede separar en dos grupos principales:

La herencia de las enfermedades multigenéticas y las multifactoriales es mucho más compleja de definir, pues intervienen otros factores.

Genes en Párkinson

La mayoría de casos de Párkinson son esporádicos, pero hace unos años se descubrió que había ciertos casos que presentaban una herencia familiar. Estos casos familiares representan una minoría del total, pues solo son un 10% aproximadamente, pero su estudio está resultando crucial para identificar genes relacionados con la enfermedad.

Hasta el momento ya se han identificado varios genes ligados a la enfermedad, algunos con herencia autosómica dominante (solo una copia del gen afectado para que se produzca la enfermedad), y otros con herencia autosómica recesiva (las dos copias del gen afectadas para que se produzca la enfermedad). A continuación describiremos algunos de los más importantes:

Genes con herencia dominante

Alfa-Sinucleina: En 1997 se relacionó el gen de la alfa-sinucleina con la enfermedad de Párkinson. Se estaban estudiando perfiles genéticos de dos familias afectadas por la enfermedad (una griega y otra italiana), para ver si tenían alguna característica genética común los afectados que los sanos no tuvieran. Se vio que los que padecían Párkinson tenían una mutación en el gen de la alfa-sinucleina que los sanos no la tenían. Posteriormente se encontró este gen alterado en otras familias, apoyando su implicación en Párkinson.

La proteína alfa-sinucleina interviene en la sinapsis, la conexión entre dos neuronas (o una neurona y una célula efectora), donde se transmite el impulso eléctrico.

Cuando la proteína está alterada agrega entre ella produciendo neurofilamentos, que constituyen los cuerpos de Lewy, unas estructuras que se encuentran en las neuronas degeneradas formadas por acumulación de proteínas, especialmente alfa-sinucleina. Aún no se conoce del todo su función.

Agregacion de la proteína alfa-sinucleina forma los cuerpos de Lewys Fuente: www.nature.com/reviews

Las mutaciones en este gen están asociadas con inicio de la enfermedad a edades muy tempranas. Se han encontrado mutaciones puntuales (es decir un solo cambio en el ADN que provoca que ya no haga su función correctamente) o amplificaciones en el número de copias del gen (en lugar de dos copias del gen se tienen 3 o 4 o incluso más). Como más copias del gen, más temprano se manifiesta la enfermedad y más agresiva es.

LRRK2: También conocido como dardarin, que proviene de la palabra vasca “dardara” que quiere decir temblor. Actualmente se cree que es el gen más relacionado con las formas familiares de EP.

El gen LRRK2 codifica (contiene la información) por una proteína rica en leucina (un aminoácido). No se conoce muy bien su función pero se cree que puede estar relacionado con el mantenimiento de la función mitocondrial e intervienen en la sinapsis, interactuando con muchas otras proteínas. También participa en la autofagia, proceso por el cual la célula elimina orgánulos viejos o deteriorados.

Mutaciones en este gen están asociadas a una forma de Párkinson de aparición tardía y con buena respuesta a la levodopa.

Genes con herencia recesiva

Hay otros genes que son recesivos, necesitan que las dos copias del gen estén alteradas para que se desarrolle la enfermedad.

Como la proteína codificada por el gen Parkin. Esta proteína normalmente ayuda a destruir y reciclar las proteínas de la célula. Interacciona con el gen LRRK2 (que estaba involucrado en la autofagia). Otro gen con herencia recesiva asociado al Párkinson es el gen PINK1 que ayuda a proteger a la mitocondria del estrés oxidativo, interacciona con la proteína codificada por Parkin, y eliminan la mitocondria cuando sufre demasiada oxidación. Por último el gen DJ-1 que aunque su función no es del todo conocida se sabe que ayuda a proteger a la célula del estrés oxidativo y podría estar implicado en la misma vía que los otros dos.

Mutaciones en estos 3 genes conllevan a un tipo de Párkinson parecido, con un inicio muy temprano de la enfermedad.

Parece que todos los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad del Párkinson familiar están bastante relacionados entre sí, sobretodo en el daño oxidativo de la mitocondria. Y aunque estos genes solo explicarían un 10% de todos los casos, se está viendo que en los casos esporádicos de Párkinson, que representan un 90% del total, estos genes también se ven afectados en las células nerviosas del cerebro. Por lo tanto, el estudio de estos genes podría llevar a futuros tratamientos dirigidos para detener y prevenir la enfermedad.

La genética puede proporcionar las herramientas para mejorar el futuro de los pacientes con EP.