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Terápia génica

Qué és la terápia génica

ADN saliendo de una pastilla Fuente: biunix.wordpress.com

El uso de genes como terapia, en lugar de medicamentos, es lo que se conoce como terapia génica. Consiste en introducir material genético (genes) dentro de las células para curar o prevenir una enfermedad a través de un vector que actúa como vehículo. En un inicio esta aproximación fue pensada para enfermedades hereditarias monogenéticas (donde un solo gen está afectado), pero hoy en día se están estudiando tratamientos de terapia génica parar curar enfermedades complejas, como el Párkinson o el Alzheimer, e incluso para tratar enfermedades infecciosas como la Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Existen dos tipos principales de terapia génica:

Teràpia génica in vivo: El gen terapéutico se introduce directamente en el paciente. El gen irá al tejido deseado que se debe tratar: si se trata de una distrofia muscular irá al músculo, si es un problema ocular irá al ojo, si es una enfermedad neurodegenerativa, como el Párkinson, el gen irá al cerebro. Y una vez el gen esté en el “tejido diana” desarrollará su función.

Teràpia génica ex vivo: Esta terapia se basa en extraer células del paciente (de la parte del cuerpo que se debe tratar) y cultivarlas en el laboratorio. El gen terapéutico se transfiere en estas células fuera del cuerpo. Cuando las células han sido tratadas (ahora expresan el gen deseado) se reintroducen dentro del paciente.

¿Cómo se introducen estos genes dentro de las células? No podemos introducir estos genes (fragmentos de ADN) solos dentro de la célula, se necesita un vector, un vehículo que transporte estos genes hasta las células. El vector ideal tendría que llevar el gen terapéutico hasta las “células diana” sin activar el sistema inmunitario (que destruiría el vector). Se han desarrollado muchos vectores, cada uno con sus características, pero aún no existe un vector universal para tratar todas las enfermedades. Se elige un vector u otro en dependencia del tipo de gen que tenemos que introducir y en que tejido tenemos que hacerlo. Hay dos tipos principales de vectores, los vectores virales y los vectores no virales.

Vectores virales

Estos vectores derivan directamente de los virus. Los virus tienen una capacidad de infección de células muy eficiente, además tenemos virus que infectan específicamente un tipo de células y no otras (por ejemplo pueden infectar las células del hígado pero ser incapaces de infectar las células del músculo cardíaco). Los investigadores aprovechan estas características para usarlos como vectores. Se elimina casi todo el material genético del virus y se sustituye por el gen de interés, de este modo los virus son incapaces de provocar ninguna enfermedad pero transportan el gen hasta el destino que nosotros queremos.

Proceso de introducción de un vector

Tenemos diferentes tipos de vectores, algunos son integrativos, el gen se introduciría dentro del ADN del paciente, y algunos no integrativos, el gen no se introduciría en el ADN sino que se quedaría separado, si la célula se dividiera, se perdería, pero a su vez, al no integrarse en el ADN evita posibles mutaciones. Los dos tipos presentan ventajas e inconvenientes.

Vectores no virales

Esquema de como se insertaria un vector

Estos vectores no son derivados de virus, en la mayoría de los casos el gen se incluye en una estructura de DNA llamada plasmidio. Se introduce directamente el plasmidio en el paciente y se espera que las células lo capten. Presenta ventajas frente a los vectores virales, ya que al no usar ninguna estructura extraña para el cuerpo no se producirá ninguna respuesta inmunitaria, pero por el contrario la eficiencia de estos tratamientos es muy baja.

¿Qué tipo de gen debemos introducir? El gen terapéutico que debemos usar también representa un problema para el investigador. En enfermedades donde solo un gen está afectado la elección es sencilla, pero en enfermedades poligénicas (más de un gen implicado) o complejas la elección del gen o genes para curar la enfermedad pueden ser múltiples, tal y como veremos en el caso del Párkinson.

Terápia génica para el Párkinson

Aunque los fármacos actuales funcionen bien para el tratamiento del Párkinson, no representan una cura para la enfermedad y acaban desarrollando muchos problemas con su uso prolongado; sumado al hecho que los síntomas del Párkinson también empeoran con el progreso de la enfermedad, es evidente la necesidad de buscar nuevas terapias para el Párkinson, aquí entra en juego la terapia génica. La terapia génica tiene el poder de cambiar la manera que actúan las células nerviosas.

Ya que aún no conocemos todos los genes que están afectados en el Párkinson y no podemos introducirlos directamente para evitar la muerte neuronal se han planteado diferentes tipos de terapia, las tres principales (que se están testando en humanos) serían:

  1. Administrar factores de crecimiento y supervivencia a las células para prevenirlas de su muerte: Se realizó un ensayo clínico fase I/II donde se administraba el gen Neurturin, un factor de supervivencia para las células nerviosas productoras de dopamina. Los resultados demostraron una mejora en las funciones motoras y un tratamiento seguro. Aun así no se obtuvieron suficientes buenos resultados como para seguir adelante con el tratamiento.
  2. Devolver la actividad del ácido gamma aminobutírico en las células nerviosas: En la enfermedad de Párkinson las células de una zona del cerebro llamada núcleo subtalámico está hiperactivada. Esta región ayuda a controlar el movimiento, así que alteraciones en esta área comportan alteraciones en el movimiento. Esta hiperactivación puede ser controlada gracias a un producto químico que produce nuestro cerebro llamado GABA (ácido amino butírico). Pero la producción de GABA está disminuida en las personas con Párkinson.
    A partir de vectores virales se administra en gen GAD (ácido glutámico descarboxilasa), una enzima necesaria para la producción de GABA, de este modo se restablecen los niveles de GABA.
    Se han llevado a cabo ensayos de fase I/II muy prometedores que demuestran que la administración de este gen mejora las funciones motoras de los pacientes, actuaba como neuroprotector y ralentizaba la degeneración de las neuronas productoras de dopamina.
  3. Inducir otras células nerviosas para que produzcan dopamina: se aportan 3 genes (gen TH, gen AADC y gen GCH1) necesarios para la formación de la dopamina con 3 vectores diferentes. Estos permitirán que las neuronas estriadas produzcan dopamina independientemente de las neuronas dopaminérgicas, por lo tanto aunque las neuronas productoras de dopamina se sigan destruyendo nuestro cerebro seguirá produciendo dopamina. Los resultados del ensayo clínico fueron satisfactorios, es un tratamiento seguro y eficaz. Aumenta la cantidad de dopamina en el cerebro y reduce las discinesias en los pacientes.
    De todos modos, estas neuronas no son productoras naturales de dopamina, por lo tanto, solo pueden producir una cantidad de dopamina continua en el tiempo, no tienen sensores que indiquen cuándo deben producir más o menos dopamina ni tampoco pueden guardar reservas de dopamina en su interior para liberarla cuando sea necesaria.
    Este es el resultado más reciente que se ha obtenido de un análisis clínico de terapia génica en Párkinson.

Los tratamientos con terapia génica no curan la enfermedad, ya que no detienen la muerte neuronal, pero ayudan a tratar de manera más eficaz los síntomas relacionados con la respuesta a la dopamina.

Es importante mencionar que estas terapias solo afectan a los síntomas motores de la enfermedad, que son los producidos por la falta de dopamina en el cerebro, los síntomas no motores, que no son dependientes de dopamina, no se ven mejorados por estos tratamientos.